Diabetes mellitus (DM) é uma condição na qual o pâncreas deixa de produzir insulina ou as células param de responder à insulina que é produzida, causando hiperglicemia.
Existem dois tipos principais da doença: o diabetes tipo
1 (DM1) e o tipo 2
(DM2). O DM1 resulta da destruição das células beta, produtoras de insulina,
por uma resposta auto-imune, é predominante na infância e na adolescência;
enquanto que o DM2 ocorre quando não há produção suficiente de insulina pelo
pâncreas ou quando o corpo torna-se menos sensível à ação da insulina, é
considerada uma das grandes epidemias do século XXI, e o nível de incidência em
crianças e em adolescentes vem aumentando.
A principal etiologia para a mortalidade e
grande morbidade dos diabéticos é a aterosclerose. A hipótese para a lesão
inicial é a disfunção endotelial, já que o endotélio dos vasos sanguíneos tem
papel fundamental na manutenção das características de fluidez do sangue, tônus
vascular e sua permeabilidade, sendo o óxido nítrico derivado do endotélio
(e-NO) o principal protetor contra a moléstia.
A hiperglicemia, em indivíduos com altos
riscos de desenvolver DM2 está associada a um aumento do estresse oxidativo,
levando a um incremento na formação de radicais oxigênio tais como o
superóxido, que reage com o e-NO levando à sua degradação, no DM1 o estado
diabético predispõe para a alteração endotelial, mas não é suficiente para
causá-lo. O mecanismo que parece ser comum a todas as células
lesadas, como consequência da hiperglicemia, é a produção aumentada de ROS,
sendo esta hipótese capaz de unificar todas as vias. A hiperglicemia leva a
aumento da PARP (poli ADP-ribose polimerase), enzima envolvida no reparo de danos
ao DNA, e consequentemente, à diminuição da GAPDH (gliceraldeído-3-fosfato
desidrogenase), responsável pela metabolização final da glicose, ativando todas
as vias.
Além de
a diabetes mellitus ter relação com a aterosclerose, essa doença pode afetar as
estruturas pulmonares. Um dos fatores responsáveis pelas alterações pulmonares
também pode ser o estresse oxidativo. O mecanismo responsável pelo
desenvolvimento é a hiperglicemia, que ativa a via dos polióis, a qual eleva a
produção de sorbitol. Esse aumento ocasiona um estresse celular que leva à
diminuição das defesas antioxidantes intracelulares. Ainda pode ocasionar um
aumento na concentração dos produtos da glicosilação avançada, alterando assim
a função celular. Não obstante, a hiperglicemia pode ainda ativar fatores de
transcrição nuclear desencadeando um aumento na expressão de mediadores
inflamatórios. A combinação desses mecanismos irá alterar a produção de
oxidantes, causando o estresse celular e o consequente dano estrutural.
Os tratamentos atuais para o diabetes incluem controle
glicêmico e de pressão arterial, agentes hipolipemiantes e orientações
nutricionais, e, a despeito das múltiplas opções, deparou-se com a maioria dos
pacientes não atingindo controle metabólico satisfatório, com evolução para
lesões endoteliais. Estudos em andamento focam nos mecanismos patogênicos
desencadeados pela hiperglicemia, a fim de reduzir ou bloquear a injúria
vascular, sendo os principais objetivos reduzir a formação de DAG, AGEs e ROS,
inibir o sistema NADPH-oxidase e PKC e prevenir a interação entre AGEs e seu
receptor (RAGE). A seguir, os efeitos de algumas drogas em estudo que
interferem na cascata metabólica induzida pela hiperglicemia:
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